Inflamação
Inflamação é a resposta vascular e celular dos tecidos vivos à agressão.
Qualquer estímulo, seja ele de natureza química, física ou mecânica, capaz de iniciar um processo inflamatório no organismo, detonará, de forma mais ou menos extensa, a ativação de uma série de mediadores químicos, que terão sua ação centrada principalmente sobre eventos vasculares e celulares.
Processo inflamatório agudo
Caracteriza-se pela curta duração e apresenta os sinais cardeais da inflamação, quais sejam dor, calor, rubor e tumor, além da perda da função
.
Além de perdurar por um período indeterminado, não apresenta um padrão tão esteriotipado, variando de acordo com os tipos de mediadores celulares e humorais envolvidos. As modificações decorrentes da liberação dos mediadores químicos levam ao intumescimento tecidual, devido ao extravasamento de proteínas plasmáticas, com conseqüente saída de água para o tecido e a penetração de células inflamatórias, que tem como principal objetivo debelar o agente causador da injúria.
Mediadores químicos envolvidos no desenvolvimento do processo inflamatório
Uma injúria qualquer que danifique a membrana das diferentes células do organismo será capaz de liberar frações de fosfolípedes, denominados ácido araquidônico, através da ação enzimática da fosfolipase A2 (PLA2) que, no estado não ativado encontra-se na forma esterificada, ligada à membrana celular.
O ácido araquidônico, quando liberado, não tem ação antiinflamatória, entretanto, os produtos de sua degradação, formados através das isoenzimas denominadas cicloxigenase e lipoxigenase, são mediadores químicos fundamentais para o desenvolvimento do processo inflamatório.
A quebra do ácido araquidônico pelas cicloxigenases origina as prostaglandinas (PGs) e tromboxanas (TXs). Enquanto que a quebra do ácido araquidônico pelas lipoxigenases origina os leucotrienos (LTs).
Durante este processo, as diferentes vias enzimáticas podem gerar radicais livres.
Dinâmica do processo inflamatório
Após a liberação de mediadores químicos, inicia-se a fase vascular, caracterizada por vasodilatação (que confere o aspecto avermelhado ao tecido inflamado e promove calor na região) e aumento da permeabilidade vascular; estes eventos facilitam a passagem de proteínas plasmáticas para o tecido, carreando, conseqüentemente, uma grande quantidade de água, o que por sua vez origina o edema.
A fase celular ocorre concomitante à fase vascular devido às alterações do fluxo sanguíneo. A princípio, verifica-se a marginação leucocitária no leito vascular e a passagem destes para o tecido através da diapedese.
Este mecanismo é auxiliado por moléculas de adesão específica que promovem a aderência dos leucócitos à parede vascular. O tipo celular predominante nesta fase poderá ser de células polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos e basófilos), quando de um processo inflamatório agudo, ou de células mononucleares (monócitos e linfócitos), quando de um processo inflamatório crônico; outras células tais como as células endoteliais, macrófagos, mastócitos, além das plaquetas, também podem estar envolvidas.
Deste momento em diante, o processo inflamatório passa para a fase de reparação, no caso de uma evolução favorável, por meio da eliminação do agente causal ocorrendo a formação de tecido de granulação e cicatrização; se o processo não caminhar para a resolução, poderá ocorrer supuração, ou seja, os microorganismos superam as defesas orgânicas, lesando as células leucocitárias e formando o pus. Quando o processo inflamatório é muito exacerbado, o órgão afetado poderá ter sua função comprometida. Nestes casos, devem ser utilizadas substâncias que modulem o processo inflamatório; tais substâncias são conhecidas como antiinflamatórias e são classificadas em esteroidais e não esteroidias.
Características gerais dos antiinflamatórios não esteroidais (AINES)
Várias são os AINES; estas podem ser de caráter periférico, como no caso das ações antiinflamatórias, analgésicas, antitrombóticas e antiendotóxicas, ou podem atuar sobre o SNC, promovendo ação antipirética e também analgésica. Estas ações decorrem, em grande parte, da ação inibitória sobre as enzimas que degradam o ácido araquidônico: a cicloxigenase e a lipoxigenase.
Os AINES têm maior efeito sobre a dor somática do que sobre a dor visceral; porém só serão eficazes nas dores potencializadas pela presença de PGs, ou seja, principalmente aquelas associadas a processos inflamatórios.
A ação antiinflamatória dos AINES é particularmente importante em processos inflamatórios de tecidos moles, sobretudo o muscular, que, em geral são os principais responsáveis pela resistência ao movimento das articulações; portanto são muito utilizados nas desordens musculoesqueléticas.
O que diferencia as várias formulações comerciais dos AINES, no que se refere à potência de inibição nos processos inflamatórios, febris e dolorosos, é a sua ação sobre as diferentes isoenzimas, a biodisponibilidade, a bitransformação e a eliminação, nas diferentes espécies animais.
Os conhecimentos até hoje adquiridos sobre os mecanismos pelos quais atuam os diferentes agentes antiinflamatórios têm demonstrado que:
- O potencial terapêutico e seus respectivos efeitos colaterais são mediados pelos mesmos processos fisiológicos, sendo em geral obtidos em função da inibição das enzimas que atuam sobre os produtos derivados da membrana celular;
- A inibição seletiva da cicloxigenase desvia o catabolismo do ácido araquidônico para a via lipoxigenase, favorecendo a geração de LTs e levando, desta forma, a continuidade do processo inflamatório através de outros mecanismos.
Recentemente, verificou-se existirem pelo menos 2 tipos de cicloxigenases, que determinam no organismo diferentes funções fisiológicas:
- a cicloxigenase 1 (COX-1);
- a cicloxigenase 2 (COX 2).
Os produtos da quebra do ácido araquidônico pela COX-1 levam a formação de PGs relacionadas com reações fisiológicas renais, gastrintestinais e vasculares; enquanto os produtos originados pela cisão através da COX-2 levam a formação de PGs que participam dos efeitos inflamatórios.
Os principais efeitos colaterais são gastrites difusas, erosões gástricas, ulcerações, gastrenterites hemorrágicas fatais, falhas renais agudas, injúrias renais crônicas, síndromes necróticas e nefrites.
Também podem ocorrer anormalidades no metabolismo hídrico e desequilíbrio nos níveis de sódio e potássio (retenção de água e sais no organismo).
Em um antiinflamatório ideal, a alta potência deve estar associada à baixa incidência de efeitos colaterais.
Dor e febre
Além da atividade antiinflamatória, os AINES também são utilizados no combate a dor e a febre.
A dor periférica é iniciada por bradicinina e histamina e amplificada pela ação das PGs através de sua ligação a receptores nociceptivos, verificando a diminuição do limiar doloroso e a promoção de descargas elétricas, através da variação no potencial de repouso dos nociceptores. Esta ação resulta em estímulos dolorosos, em função da estimulação de regiões talâmicas.
Por sua vez, o processo febril ocorre quando os leucócitos, que estão fagocitando partículas estranhas, liberam pirogênios endógenos, estas substâncias distribuem-se no organismo e promovem a liberação de PGs que atuam sobre o hipotálamo, aumentando o limiar térmico. O desequilíbrio dos mecanismos que controlam a temperatura corporal faz com que o organismo reaja como se a temperatura externa estivesse baixa, produzindo vasoconstrição periférica, piloereção e tremores (mecanismos geradores de calor); e quando se verifica aumento da temperatura corporal acima dos padrões de normalidade, o organismo utiliza-se de mecanismos que levam a perda de calor, como a sudorese e a vasodilatação.
Sulidene
Composto por nimesulide, é um antiinflamatório não esteroidal inibidor específico da COX-2, que apresenta rápida absorção, rápido início de ação, potente ação antiinflamatória, analgesia e antipirética, além de baixíssima incidência de efeitos colaterais.
Sua rápida ação perdura por até 24 horas, o que facilita o protocolo terapêutico, já que é administrado uma única vez ao dia, na dose de 5 mg/kg.
É indicado para o tratamento de afecções inflamatórias e dolorosas em cães, em patologias osteoarticulares, pneumologia, urologia, cancerologia e gastroenterologia. É indicado também para o controle das síndromes febris e como adjuvante em terapias antiinfecciosas.
Sulidene pode ser encontrado nas concentrações de 50 e 100 mg, o que possibilita a administração para cães de todos os portes. Ambas apresentações contêm 10 comprimidos.
Estudos Clínicos revelam a eficácia de Sulidene
O estudo realizado por S. Bonneau com o objetivo de confirmar a eficácia de nimesulide (Sulidene®) por via oral em cães com artrite e comparar seu efeito analgésico e o início da ação em relação ao carprofen e meloxicam foi realizado em 8 cães da raça Beagle, sendo 4 fêmeas e 4 machos, com idades que variavam de 15 a 67 meses.
A artrite foi induzida com injeções de urato de cristal em todos os cães. Após 15 minutos da indução os animais receberam os tratamentos. Cada animal recebeu um tipo tratamento durante 4 semanas, como mostra a tabela a seguir:
Cães Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4
1 Nimesulide Carprofen Placebo Meloxican
2 Carprofen Meloxican Nimesulide Placebo
3 Placebo Nimesulide Meloxican Carprofen
4 Meloxican Placebo Carprofen Nimesulide
5 Nimesulide Carprofen Placebo Meloxican
6 Meloxican Placebo Carprofen Nimesulide
7 Placebo Nimesulide Meloxican Carprofen
8 Carprofen Meloxican Nimesulide Placebo
As dosagens utilizadas para cada medicamento foram as seguintes:
· carprofen à 4 mg/kg, a cada 24 horas;
· meloxicam à 0,2 mg/kg, a cada 24 horas; e
· nimesulide à 5 mg/kg, a cada 24 horas.
Com este estudo constatou-se que todos os animais tiveram melhoras significantes quando comparados aos animais que não foram tratados, porém o nimesulide demonstrou início mais rápido de ação e melhor eficácia no controle da dor aguda.
Estudos Clínicos revelam a segurança de Sulidene
Diversos estudos foram conduzidos em cães da raça Beagle com o objetivo de avaliar as alterações fisiológicas causadas pelo uso de nimesulide em doses elevadas por períodos prolongados.
Os estudos foram conduzidos através da administração oral de cápsulas de nimesulide com doses que variavam de 10 a 90 mg/Kg/dia, durante um período de 28 a 91 dias.
As investigações cinéticas conduzidas neste estudo, nas quais as concentrações plasmáticas de nimesulide foram medidas nos dias 1, 21 e 84 em 1, 3 e 5 horas após a administração do medicamento, mostraram que não houve acúmulo de nimesulide, uma vez que as concentrações medidas no dia 84 não foram diferentes daquelas medidas no dia 21.
Nenhum dos animais veio a óbito durante os estudos. Vômito foi observado a doses igual ou superior a 30 mg/Kg/dia; diarréia e fezes sangüinolentas foram observadas a 90 mg/Kg/dia. Sinais também observados nos animais tratados com a dose mais alta foram conjuntivite e palidez das gengivas.
O tratamento não causou alterações no peso corpóreo, no consumo de água e de alimentos, no ECG, e em parâmetros hematológicos, bioquímicos e urinários, ou em funções renal ou hepática. Um aumento do peso relativo do fígado foi observado em um macho e em uma fêmea tratados com a dose mais alta.
O exame histopatológico revelou um aumento no tamanho dos hepatócitos com doses que variam de 30 a 90 mg/Kg/dia.
A dose que não revelou efeito tóxico algum foi a de 10 mg/Kg/dia.
Baseado nos estudos realizados, concluímos que o nimesulide é uma droga segura e que para causar efeitos tóxicos no organismo é necessário à administração de uma dose 6 vezes maior que a dose terapêutica (5 mg/kg/dia), durante no mínimo 30 dias.
Referências bibliográficas
1. SPINOSA, S. H..; GÓRNIAK, S. L.; BERNARDI, M. M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária, 2ª edição, Capítulo 21, p. 212 - 226, 1999.
2. AIELLO, S. E. Manual Merck de Veterinária, 8ª edição, p. 1505 – 1512, 2001.
3. BONNEAU S. Comparative efficacy of Nimesulide vs. Carprofen and Meloxican in a canine arthritis experimental model by injection of urate crystals (EAVPT Congress, 2003).
4. ZOLAN TECHNICAL PROFILE – Medical Department, 2003.
